Melanomamelanina duten zelulek osatutako tumoreen izen orokorra da. Epidermisean edo dermisean ateratzen dira eta onak edo gaiztoak izan daitezke. Tumore ilunak dira, eta gorputzeko beste ehun batzuetan sortutako tumore ilunei ere melanoma esaten zaie.[1]
Melanomaren 160.000 kasu berri inguru diagnostikatzen dira urtero mundu osoan, eta ohikoagoa da klima eguzkitsua duten eskualdeetan bizi diren gizon eta azal zuriko pertsonetan.[2]Munduko Osasun Erakundearen (MOE) txosten baten arabera, urtero 48.000 pertsona inguru hiltzen dira melanomaren eraginez.[3] Kalkuluen arabera, melanoma gaiztoak azaleko minbiziarekin lotutako heriotzen % 75 eragiten du.[4] Datu horiek, ordea, gorantz doaz azken urteetan. 2020. urteko datuen arabera, munduan 325.000 mila kasu berri diagnostikatu ziren eta 57.000 heriotza egon ziren. Gainera, 2020ko tasak egonkor mantentzen badira, uste da melanomaren mundu-karga 510.000 kasu berri izatera igoko dela, eta 96.000 heriotza eragingo dituela 2040rako.[5]
Eusko Jaurlaritzako Osasun sailak 2023ko otsailean argitaratutako "Minbizia Euskal Autonomia Erkidegoan 2001-2021" txostenaren arabera, 2013-2017 urte tartean, melanomaren intzidentzia gizonen kasuan 800 kasukoa izan da eta, emakumeen kasuan, aldiz, 901 kasukoa. Gainera, intzidentzia-tasa, hurrenez hurren, % 2,5 eta % 1,8 igo da gizonezkoetan eta emakumezkoetan 2001 eta 2017. urteen artean. Bestalde, bost urteko prebalentzia (2012-2016) 622 kasukoa izan da gizonetan eta 767 kasukoa emakumeetan. [6]
Oro har, pertsona batek melanoma pairatzeko duen arriskua bi faktoreren araberakoa da: alde batetik, faktore intrintsekoen araberakoa eta, bestetik, ingurumeneko faktoreen araberakoa. Hala, faktore intrintsekoek familiaren historia eta oinordetzan hartutako genotipoa hartzen dituzte barne; eta, ingurumen- edo kanpo-faktorerik garrantzitsuena, berriz, eguzki-argiarekiko esposizioa da.[7]
Azterketa epidemiologikoek iradokitzen dutenez, argi ultramoretik (UVA[8] eta UVB) datorren erradiazioarekiko esposizioa da melanomaren agerpenaren arrazoi nagusietako bat.
Horrez gain, autobrontzeatzeko oheen UV erradiazioak melanoma izateko arriskua ere areagotzen du. [9] Minbizia Ikertzeko Nazioarteko Agentziak egiaztatu du beltzarantzeko oheak "minbizi-eragileak" direla gizakientzat, eta hogeita hamar urte bete baino lehen beltzarantzeko gailuak erabiltzen hasten diren pertsonek melanoma garatzeko % 75 aukera gehiago dituztela. [10] Bestalde, hegazkinetan lan egiten dutenek ere arrisku handiagoa dutela dirudi, UVrekiko esposizio handiagoaren ondorio direla uste baita.[11]
Familietan sarri gertatzen diren zenbait mutazio arrarok melanomarekiko sentiberatasuna asko areagotzen dute.[12]
Familia melanoma genetikoki heterogeneoa da[13], eta locia 1p, 9p eta 12q kromosometako besoetan du. Gertakari genetiko ugari melanomaren patogenesiarekin erlazionatu dira (gaixotasunen garapena).[14] Tumore anizkoitzaren 1. ezabatzailearen (CDKN2A/MTS1) geneak p16INK4a kodetzen du – ziklinen menpeko proteinen kinasen(CDK) pisu molekular txikiko proteina inhibitzailea.[15] Familiako melanoma anizkoitz atipikoaren sindromea autosomikoki transmititzen da, dominanteki zehazki, eta batez ere CDKN2A mutazioekin erlazionaturik dago. [16]
Beste mutazio batzuek arrisku txikiagoa ematen dute, baina ohikoagoak dira populazioan. Esate baterako, MC1R genean mutazioak oso ohikoak dira (ilegorri guztien dute kopia mutatu bat), eta MC1R genean mutazioak dituzten pertsonek zahartzaroan melanoma garatzeko aukera handiagoak dituzte. [17]
Laburbilduz, honako geneetan gertatzen diren mutazioek melanomarekiko sentiberatasuna areagotzen dute:
CDKN2A: melanomarekin lotuta dago eta, kasu batzuetan, pankreako minbiziarekin.
CDK4: melanomekin lotua (gene honetan mutazioak aurkitzea arraroagoa da).
M1CR: larruazaleko pigmentazioarekin lotuta, haren mutazioak arrisku-faktoreak dira eta arriskua handitzen dute CDKN2An mutazioak dituzten pertsonengan. [18]
Melanomaren seinalerik garrantzitsuena larruazalean dagoen orbain berriren bat izaten da edo tamainaz, formaz edo kolorez aldatu den bat. Horiez gain, besteak bezalakoa ez den orin bat ere seinale garrantzitsua izan daiteke.
ABCDE araua melanomaren ohiko seinaleak identifikatzeko metodo bat da.
A. Asimetria. Orinaren forma ez da homogeneoa, irregularra da.
B. Ertza. Ertza irregularra, gaizki definitua edo izurtua du.
C. Kolorea. Orinak ez du kolore bera, alde batetik bestera aldatzen baita.
D. Diametroa. 6 milimetrotik gorakoa bada.
E. Eboluzioa. Orinen batek kolorean, tamainan edo ertzetan progresio azkarra duela antzematen badugu. [19][20]
Erradiazioak zelulen DNA kaltetzen du, oro har, timinaren dimerizazio bat izan ohi dena, eta zelula barruko makineriak konpondu ez badu, zelula-geneetan mutazioa sortzen du.
Pazienteen melanoma metastasikoen laginen genomarensekuentziazio masiboari esker, hainbat mutazio detektatu ahal izan dira, ez bakarrik mutazio puntualak (batez ere C->T trantsizioak), baita berrantolatze kromosomikoak ere (ezabapenak, anplifikazioak, translokazioak), kromotripsiaren fenomenoa barne, zeinak ezegonkortasun genomiko handia eragiten baitute.[21] Zelula zatitzen denean, mutazio horiek zelula-belaunaldi berrietara hedatzen dira. Mutazioa protoonkogene baten gainean gertatzen bada (onkogene bat sortuko duena) edo tumoreak ezabatzen dituzten geneetan gertatzen bada, mitosiaren abiadura edo zelulen zatiketa zelularra kontrolik gabekoa bihurtzen da, tumore bat sortzea eraginez.
Erredurei buruzko ikerketa gehienek adierazten dute erlazio positiboa edo zuzena dagoela txikitako erreduren eta melanoma izateko arriskuaren artean. Argi ultramorearekiko esposizio handiko historia duten pazienteek NRAS[22] eta BRAF[23] (onkogeneak) bezalako geneetako mutazioen ehunekoa handiagoa izaten dute esposizio normala edo baxua duten pazienteek dutena baino. [21]
ABCD arauaren ilustrazioa: Ezkerraldean goitik behera: (A) asimetria erakusten duten melanomak, (B) ertz desberdina, urratua edo hozkatua, (C) kolore marroi, beltz edo beltzaran desberdinak eta (D) tamaina aldatuta zuten diametroa. Eskuinaldeko orin normalek ez dute ezaugarri anormalik (asimetriarik gabe, ertza barne, kolorea barne, diametroa aldatu gabe).
Inguru hori behatzea da melanoma bat susmatzeko metodorik ohikoena.[26] Melanomak detektatzeko (eta biziraupen-tasak handitzeko), melanomak ezagutzen ikastea gomendatzen da (ikusi "ABCDE" identifikazio-metodoa), eta orbainak aldian-aldian aztertzea eduki ditzaketen aldaketak behatzeko (forma, tamaina, kolorea, azkura edo odol-jarioa). Bestalde, oso garrantzitsua da kalifikatutako medikuari galdetzea. [27][28]
Dermoskopia
Azaleko lesio susmagarrien pertsona-ikuskapena zehatzagoa da azaleko lesio susmagarrien irudien ikusizko ikuskapena baino.[29] Bestalde, espezialista gaituek, dermoskopia erabiltzen dute lesio gaiztoak identifikatzeko.[30] Ildo honetatik, erreflektantziako mikroskopia konfokalak dermatoskopiak baino sentikortasun eta espezifikotasun handiagoa izan dezake azaleko melanomaren diagnostikoan, baina azterketa gehiago behar dira emaitza hori baieztatzeko.[31]
Gorputzeko argazkigintza osoa, ahalik eta gorputzeko azaleraren dokumentazio fotografikoa barne, arrisku handiko pazienteen jarraipenean erabiltzen da. Antzemate goiztiarra ahalbidetzeko teknikaren berri eman da, eta ikuspegi errentagarria ematen du (edozein kamera digitalekin), baina haren eraginkortasuna zalantzan jarri da, aldaketa makroskopikoak detektatzeko gai ez delako.[32] Diagnostiko-metodoa irudi dermoskopikoekin batera erabili behar da (eta ez ordezko gisa), eta bi metodoen konbinazioak detekzio-tasa oso altuak ematen dituela dirudi.
Melanoma gaiztoa, eskuineko izterra
In situ melanoma, erpin-burua biopsia egiteko markatua
Azterketa bisual baten eta azterketa dermatoskopiko baten ondoren, [33]edo in vivo diagnostikatzeko tresnen bat, hala nola mikroskopio konfokala erabili ondoren, medikuak orbain susmagarriaren biopsia egin dezake. Anestesia lokalaren pean egindako azaleko biopsiak diagnostikoa egitea eta larritasuna zehaztea ahalbidetzen ditu. Ondoren egin daitezkeen biopsia motak zerrendatzen dira[34]:
Arrasean moztutako biopsia: lesioaren azaleko eremu bat ateratzen da, sarritan bizarra mozteko erabiltzen den hortz batekin.
Puntzio bidezko biopsia: larruazaleko eremu zirkular bat ateratzen da puntzoi izeneko tresna batekin. Puntzoi hori hainbat tamainatan dago.
Inzisio bidezko biopsia: kaltetutako ehunaren zati bat bisturi batekin ateratzen da.
Eszisio bidezko biopsia: kaltetutako eremu osoa eta ehun osasuntsuaren zati bat bisturi batekin kentzen da.
In situ melanoma bat ez da mintz basaletik haratago barreiatuko; melanoma inbaditzaile bat, ordea, mintz basaletik haratago barreiatuko da.
Melanoma mota histopatologiko batzuk berez inbaditzaileak dira, besteak beste, melanoma nodularra eta melanoma lentigo gaiztoa.[38] Bestalde, azaleko barreiadura-melanomak (gainazaleko hedadura melanomak moduan ere deituak) eta melanoma lentiginoso akralak in situ edo inbaditzaileak izan daitezke,[39] baina melanoma lentiginoso akralak inbaditzaileak dira ia beti. [40]
Melanomaren 4 estadio posible daude: I, II, III eta IV. Fase horietako bakoitzaren sailkapena TNM izeneko hiru faktoreren araberakoa izango da. T melanomaren beraren hedadura lokalari dagokio, N gongoilei (baita metastasi berezi batzuei ere) eta M beste organo batzuetako metastasiei. [41]
T (tumorea)
Estadioa
T kategoria
Lodiera
Ultzerazioa
0 estadioa
Melanoma in situ
I estadioa
T1a
<0.8 mm
Ez
T1b
<0.8 mm
Bai
>0.8 - 1.0 mm
Bai edo ez
T2a
>1.0 - 2.0 mm
Ez
II estadioa
T2b
>1.0 - 2.0 mm
Bai
T3a
>2.0 - 4.0 mm
Ez
T3b
>2.0 - 4.0 mm
Bai
T4a
>4.0 mm
Ez
T4b
>4.0 mm
Bai
Minbiziari buruzko Amerikako Batzorde Bateratuaren (AJCC) arabera, 8. edizioa: [42]
TX: Tumorearen lehen mailako lodiera ezin da ebaluatu.
T0: Ez dago lehen tumorearen ebidentziarik (lehen tumore ezezaguna edo melanoma guztiz erregresiboa)
1. eta 2. etapetan, N mota (gongoil linfatikoa) behar da:
N0 – Eskualdeko metastasirik gabe.
Tumore sateliteak: tumore primariotik 2 cm edo gutxiagora barreiatu diren tumore-zelulen talde txikiak.
Tumore mikrosateliteak: tumore primarioaren inguruko eremu batera (ondoan edo azpian) barreiatu diren tumore-zelulen talde oso txikiak.
Iragaitzazko metastasia: larruazaleko hodi linfatikoetara tumore primariotik 2 cm baino gehiagora barreiatu diren tumoreak, baina ez gongoil linfatikoetara.
N (gongoil linfatikoak)
Estadioa
N kategoria
Tumoreak inplikatutako eskualdeko nodo linfatikoen kopurua
Eskualdeko nodoak ebaluatu gabe (adibidez, egin gabeko gongoil zentinelaren biopsia, edo beste arrazoi batengatik aldez aurretik erauzitako eskualdeko gongoilak)
3 estadioa
N1
Inplikaturiko gongoil linfatiko bat edo tumoreetan inplikaturiko nodorik ez duen edozein satelite-, mikrosatelite-tumore eta/edo mikrosatelite metastasi kopuru.
N1a
Klinikoki ezkutatutako bat (hau da, gongoil zentinelaren biopsiaren bidez detektatua)
Ez
N1b
Klinkoki detektatutako bat
Ez
N1c
Ez dago eskualdeko linfa-gongoilen gaixotasunik
Bai
N2
Bi edo 3 tumoreetan inplikaturiko nodoak edo edozein iragaitzazko metastasi, satelite eta/edo tumore kopuru tumore batean inplikatuta dagoen nodoarekin.
N2a
Klinikoki ezkutatutako bi edo 3 (hau da, gongoil zentinelaren biopsiaren bidez detektatua)
Ez
N2b
Bi edo 3, horietako bat gutxienez klinikoki detektatua
Ez
N2c
Klinikoki ezkutuko bat edo klinikoki detektatutako bat
Bai
N3
Tumorean inplikatutako lau nodo edo gehiago edo iragaitzazko, satelite eta/edo mikrosatelite metastasi kopuru bat, tumoreetan inplikatutako 2 nodo edo gehiagorekin, edo iragaitzazko, satelitearekin eta/edo mikrosateliterik gabe edo duten nodo matazatuen edozein kopuru.
N3a
Klinikoki ezkutatutako lau edo gehiago (hau da, gongoil zentinelaren biopsia bidez detektatuak)
Ez
N3b
Lau edo gehiago, horietako bat behintzat klinikoki detektatu zen, edo edozein nodo matazatuen presentzia
Ez
N3c
Klinikoki ezkutatuta edo klinikoki detektatutako bi nodo edo gehiago eta/edo edozein nodo matazatuen presentzia
Bai
1., 2. eta 3. etapek M bat (metastasi-egoera) behar dute:
M0: Urrutiko metastasiaren ebidentziarik gabe
Estadioa
M kategoria
Gune anatomikoa
Laktato deshidrogenasaren (LDH) maila
IV estadioa
M1
Urruneko metastasiaren ebidentzia
M1a
Urrutiko metastasia larruazalean, ehun bigunetan muskulua barne, eta/edo eskualdekoak ez diren nodo linfatikoetan
Erregistratu edo zehaztu gabe
M1a(0)
Ez altua
M1a(1)
Altua
M1b
Metastasia birika-distantzian, metastasiekin edo gabe, M1a guneetan
Erregistratu edo zehaztu gabe
M1b(0)
Ez altua
M1b(1)
Altua
M1c
Urrutiko metastasia nerbio-sistema zentralekoak ez diren errai guneetara, M1a edo M1b guneetara metastasiarekin edo gabe.
Erregistratu edo zehaztu gabe
M1c(0)
Ez altua
M1c(1)
Altua
M1d
Metastasia nerbio-sistema zentraleko guneetara, M1a, M1b edo M1c guneetarako metastasiarekin edo gabe.
Erregistratu edo zehaztu gabe
M1d(0)
Ez altua
M1d(1)
Altua
Sistema zaharrenek "Clark maila" eta "Breslow sakonera" sistemak edo metodoak erabiltzen dituzte, eta tumore-inbasioaren sakonera mikroskopikoa kuantifikatzen dute.
Laktato-deshidrogenasaren (LDH) probak askotan erabiltzen dira metastasiak detektatzeko, nahiz eta metastasia duten paziente askok (baita fase terminalean ere) LDH normala duten; LDH oso altu batek, sarritan, gaixotasunak gibelera duen hedapen metastasikoa adierazten du.
Ohikoa da melanoma diagnostikatu zaien pazienteek toraxekoerradiografia eta LDH testa izatea, eta kasu batzuetan CT, MRI eta/edo PET miaketak. Nahiz eta eztabaidagarriak izan, zainetako gongoil nodoen biopsiak eta gongoil linfatikoen azterketa ere egiten dira, gongoil linfatikoetara nola hedatzen den ebaluatzeko. Melanomaren diagnostikoa S-100 proteina-markatzaileak bermatzen du. S100 proteinak molekula azido txikiak dira, eta zelula-funtzio ugaritan parte hartzen dute. Oso hedatua dago giza ehunetan, baita melanoman ere. Hala, gaur egun, melanomaren biomarkatzaile onena da. S100Bk p53 tumorea ezabatzen duen proteinarekin interakzio zuzena duela frogatu da, eta, beraz, haren funtzioa murriztu eta melanoman tumorenesiaren sustapena eragiten du. [43]
HMB-45antigorputz monoklonal bat da, melanomak bezalako tumore melanozitikoetan dagoen antigeno baten aurka erreakzionatzen duena. Patologia anatomikoan tumore horien markatzaile gisa erabiltzen da. Antigorputza melanoma estraktu batek sortu zuen. Positiboki erreakzionatzen du tumore melanozitikoen aurka, baina ez beste tumore batzuen aurka, horrela espezifikotasuna eta sentikortasuna erakutsiz. [44]
Erradiazio ultramoreko iturriekiko (eguzkia eta autobrontzeatze-oheak) esposizioa minimizatzeak, eguzki-babeseko neurriei jarraitzeak eta eguzkitik babesteko arropa eramateak (mahuka luzeko alkandorak, galtza luzeak eta hegal zabaleko kapelak) babesa eskain dezakete. [45]
Azazkal-lanparak (azazkal-saloietan azazkal-margoak lehortzeko erabiltzen direnak) UV erradiazioaren beste iturri arrunt eta hedatu bat dira, saihets daitekeena. Nahiz eta UV azazkal-lanparak erabiliz azaleko minbizia garatzeko arriskua txikia izan, oraindik gomendatzen da hatzik gabeko eskularruak erabiltzea eta/edo SPF 30 edo gehiagoko duten kremak aplikatzea eskuetan, UV azazkal-lanpara bat erabili aurretik. [46][47]
Gorputzak UV argia erabiltzen du D bitamina sortzeko, eta, beraz, hartzen den eguzki-argi maila orekatua izan behar da D bitamina maila egokia mantentzeko eta melanoma arriskurik ez izateko. Goputzak ordu erdi inguru behar du eguneko D bitamina sortzeko, baina aldi berean ordu erdi ere nahikoa da azaleko erredura bat eragiteko. Hala, eguzki-argiaren esposizioa tarteka izan daiteke aldi berean izan beharrean. [48]
Eguzkitako kremak eraginkorrak dira melanoma saihesteko. Gaur egungo kremek dituzten osagaiek (abobentzona, zink oxidoa eta titanio dioxidoa) eraginkortasunez blokeatzen dituzte bai UVA, bai UVB. Bestalde, eguzkitako kremek ere babesten dute larruazaleko beste minbizien aurrean. [49][50]
2005eko berrikuspen batek estatina eta fibratoen botikak melanoma izateko arriskua murrizten duela frogatu zuen.[51] 2006ko berrikuspen batek, ordea, ez zuen inolako onurarik eragiten dutela onartzen.[52]
Azaleko biopsia baten bidez melanoma-diagnostikoa egiten denean, ziur asko kirurgia gehiago egin beharko da minbizia erabat atera dela ziurtatzeko. Eszisio bidez, lodiera txikiko melanoma gehienak sendatuko dira.
Eszisio zabala eta biopsia eszisionala desberdinak dira. Exzisio bidezko biopsiek tumorea erauzi dezakete, baina sarritan kirurgia gehiago egin behar izaten da berriro agertzeko arriskua murrizteko.Kasu honetan, marjinak zabalagoak dira, diagnostikoa ezaguna baita. Gomendatutako marjinak aldatu egiten dira tumorearen lodieraren arabera. Tumore lodiagoek marjina handiagoak behar dituzte (ertzetan eta zatiketaren sakoneran). Marjinak ere alda daitezke gorputzeko melanomaren kokapenaren eta beste faktore batzuen arabera. [53][54]
Egoera batzuetan, Mohs-en kirurgia (Mohs-en kirurgia mikrografikoa edo MMS ere esaten zaio) aukera bat izan daiteke. Kirurgia mota hori maizago erabiltzen da azaleko beste minbizi mota batzuetarako, eta bere erabilerak melanomaren tratamenduan zalantzak eragiten ditu.
Prozedura horretan, azala (melanoma barne) geruza oso meheetan kentzen da. Ondoren, geruza bakoitza mikroskopioz aztertzen da. Minbizi-zelulak badaude, medikuak beste larruazal geruza bat aterako du. Hori errepikatu egiten da geruza batek minbizi-zantzurik ez dagoela erakutsi arte. Prozesu hori motela da, askotan ordu batzuk hartzen ditu, baina tumorearen ondoko larruazal arrunt gehiago salbatzeko aukera ematen du. [54]
Ezohiko egoeretan, melanoma oineko edo eskuko hatz batean dagoenean eta sakon hazi denean, baliteke hatz horren zati bat edo guztia moztu behar izatea. [54]
Ebakuntza honetan, zirujauak melanomaren tumoretik gertu dauden gongoil linfatiko guztiak erauzten ditu. Ez dago argi linfa-gongoilen disekzioak gongoiletara zabaldu diren melanomak sendatu ditzakeen. Oraindik ere ikertzeke dago. Hala ere, zenbait medikuren ustez, horrek pazientearen bizitza luzatu dezake, eta, gutxienez, gongoil linfatiko horietan minbizia hazteak eragin lezakeen mina saihestu. [54]
Melanoma larruazaletik beste organo batzuetara (biriketara edo garunera) zabaldu bada (metastasia), minbizia nekez sendatuko da kirurgia bidez. Nahiz eta hedapen-eremu bat edo bi soilik aurkitzen diren irudi bidezko azterketen bidez, hala nola ordenagailu bidezko tomografia edo erresonantzia magnetiko bidezko irudigintza bidez, baliteke beste eremuetara zabaldu izana eta eremu horiek txikiegiak izatea azterketa horien bidez hauteman ahal izateko.
Batzuetan, kirurgia egiten da egoera horretan, baina helburua minbizia kontrolatzen saiatzea da, sendatu beharrean. Metastasi bat edo gehiago egonez gero, eta horiek erabat erauzi ahal izanez gero, kirurgia horrek pertsona batzuen bizitza luzatu lezake. Leku batzuetan, hala nola garunean, metastasiak erauzteak lagundu dezake sintomak prebenitzen edo arintzen eta pertsonaren bizi-kalitatea hobetzen. [54]
Kimioterapia minbiziaren tratamendua da, minbizi-zelulen hazkuntza geldiarazteko botikak erabiltzen dituena, zelulen heriotza eraginez edo zatiketa geldiaraziz. Kimioterapia ahotik edo zain edo muskulu batean injektatzen denean, sendagaiak odolera sartzen dira eta gorputz osoko minbizi-zeluletara irits daitezke (kimioterapia sistemikoa). Kimioterapia likido zefalorrakideoan, organo batean edo gorputz-barrunbe batean, hala nola sabelaldean, zuzenean jartzen denean, sendagaiek eremu horietako minbizi-zelulei eragiten diete batez ere (eskualdeko kimioterapia). [25]
Erradioterapia minbiziaren tratamendua da, energia handiko X izpiak edo beste erradiazio mota batzuk erabiltzen dituena, minbizi-zelulak hiltzeko edo zatitzea geldiarazteko. Kanpoko erradioterapiarako makina bat erabiltzen da, erradiazioa gorputzaren kanpoaldetik minbizidun eremura bidaltzen duena. Kanpoko erradioterapia melanomaren tratamendurako erabiltzen da eta batzuetan terapia aringarri gisa ere erabiltzen da sintomak arintzeko eta bizi-kalitatea hobetzeko. [25]
Immunoterapian gaixoaren immunitate-sistema erabiltzen da minbiziari aurre egiteko. Gorputzaren defentsa naturalak minbiziaren aurka bultzatzeko, zuzentzeko edo leheneratzeko, gorputzak edo laborategiak egindako substantziak erabiltzen dira. Minbiziaren tratamendu hori terapia biologiko mota bat da.
Melanoma tratatzeko, immunoterapia mota hauek erabiltzen dira:
Immunitate-kontroleko puntuen inhibitzaileen bidezko terapia: kontrol immunitarioko puntuen inhibitzaileek zenbait zelula immunitariok (hala nola T zelulek eta minbizi-zelula batzuek) sortutako kontrol-puntuak izeneko proteinak blokeatzen dituzte. Kontrol-puntu horiek immunitate-erantzunak indartsuegiak izatea saihesten laguntzen dute, eta, batzuetan, T zelulek minbizi-zelulak suntsitzea eragozten dute. Kontrol-puntu horiek blokeatzen direnean, T zelulek hobeto suntsi ditzakete minbizi-zelulak. Melanoma aurreratua duten edo erauzi ezin diren tumoreak dituzten paziente batzuk tratatzeko erabiltzen dira. Bi mota daude:
CTLA-4 inhibitzailearekin egindako terapia: CTLA-4 T zelulen gainazaleko proteina bat da, gorputzari erantzun immunologikoak kontrolatzen laguntzen diona. CTLA-4 minbizi-zelula batean B7 izeneko beste proteina batera lotzen denean, T zelulak minbizi-zelula hiltzeari uzten dio. CTLA-4 inhibitzaileak CTLA-4-rekin lotzen dira eta T zelulek minbizi-zelulak hiltzen dituzte. Ipilimumab CTLA-4 inhibitzaile mota bat da.
PD-1 eta PD-L1 inhibitzaileekin egindako terapia: PD-1 T zelulen gainazalean dagoen proteina bat da, gorputzaren erantzun immunologikoak kontrolpean mantentzen laguntzen duena. PD-L1 minbizi-zelula mota batzuetan aurkitzen den proteina bat da. PD-1 PD-L1arekin lotzen denean, T zelulak minbizi-zelula hiltzeari uzten dio. PD-1 eta PD-L1 inhibitzaileek PD-1 eta PD-L1 proteinak elkarren artean lotzea eragozten dute, T zelulek minbizi-zelulak hiltzea ahalbidetuz. Pembrolizumab eta nivolumab PD-1 inhibitzaile motak dira. Atezolizumab PD-L1 inhibitzailea da, kobimetinib eta vemurafenibarekin (terapia gidatu motak) konbinatuta aztertzen ari dena.
Interleukina-2 (IL-2): IL-2-k zelula immune askoren hazkundea eta jarduera estimulatzen ditu, batez ere linfozitoena(globulu zuri mota bat). Linfozitoek minbizi-zelulak eraso eta suntsitu ditzakete.
Tumore-nekrosi faktorearekin egindako (TNF) terapia: TNF globulu zuriek antigeno edo infekzio baten aurrean sortzen duten proteina da. TNF laborategian egiten da minbizi-zelulak hiltzeko tratamendu gisa erabiltzeko. Melanomaren tratamenduan aztertzen ari da [25].
Terapia bideratua minbizi-zelula espezifikoak identifikatu eta erasotzeko drogak edo beste substantzia batzuk erabiltzen dituen tratamendu mota da. Terapia zuzenduek, oro har, kimioterapiak edo erradioterapiak baino kalte gutxiago eragiten diete zelula normalei. Melanoma tratatzeko ondorengo terapia mota hauek erabiltzen dira edo aztertzen ari dira:
Seinalearen transdukzio inhibitzaileen terapia: seinalearen transdukzio inhibitzaileek molekula batek zelula baten barruan beste bati transmititzen dizkion seinaleak blokeatzen ditu. Seinale horiek transmititzeari utziz, minbizi-zelulak hil daitezke. Melanoma aurreratua edo kendu ezin diren tumore batzuk tratatzeko erabiltzen dira. Seinalearen transdukzio inhibitzaileak honako hauek dira:
BRAF inhibitzaileak (dabrafenib, vemurafenib, encorafenib) mutatutako BRAF geneek egindako proteinen jarduera blokeatzen dute.
MEK inhibitzaileak (trametinib, cobimetinib, binimetinib) minbizi-zelulen hazkuntzan eta biziraupenean eragiten duten MEK1 eta MEK2 izeneko proteinak blokeatzen dituzte.
Melanoma tratatzeko erabiltzen diren BRAF inhibitzaileen eta MEK inhibitzaileen konbinazioak hauek dira:
Terapia onkolitiko birikoa: terapia onkolitiko biralak minbizi-zelulak infektatzen eta hiltzen dituen birus bat erabiltzen du, baina ez zelula normalak. Batzuetan, erradioterapia edo kimioterapia terapia onkolitiko birikoaren ondoren ematen da minbizi-zelula gehiago hiltzeko.
Angiogenesiaren inhibitzaileak: angiogenesiaren inhibitzaileek odol-hodi berriak sortzea eragozten dute. Minbiziaren tratamenduan, batzuetan, tumoreek hazteko behar dituzten odol-hodi berrien hazkuntza saihesteko ematen dira. [25]
↑(Ingelesez)Wang, Steven Q.; Setlow, Richard; Berwick, Marianne; Polsky, David; Marghoob, Ashfaq A.; Kopf, Alfred W.; Bart, Robert S.. (2001-05-01). «Ultraviolet A and melanoma: A review»Journal of the American Academy of Dermatology 44 (5): 837–846. doi:10.1067/mjd.2001.114594. ISSN0190-9622. (Noiz kontsultatua: 2023-03-04).
↑Fuertes de Vega, L. (s.f.) Inmunohistoquímica en dermatopatología: revisión de anticuerpos utilizados con mayor frecuencia. Tesis doctoral. Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina.
Ingeniaritza genetikoaorganismoen ezaugarri genetikoak aldarazteko aukera ematen duten tekniken multzoa da. DNAren organismo batetik besterako manipulazioa eta transferentzia ahalbidetzen duen teknologia honi esker, espezie berriak sortu, akats genetikoak zuzendu edota konposatu berriak sor daitezke. DNA molekula berriak bi bidetatik lor daitezke: DNA isolatu eta DNA birkonbinatuaren teknologiaren metodoen bidez intereseko material genetikoa kopiatuz, edo DNAren sintesi artifizialaren bitartez. Lehenengo DNA birkonbinatua Paul Berg-ek sortu zuen 1972an, SV40 tximino-birusa lambda birusarekin konbinatu zuenean.
Ingeniaritza genetikoaren bidez organismo baten geneak aldatu eta gene berriak sartzen dira haren DNAn. Genetikoki eraldatutako organismoak (GEO) lortzen dira horrela, bakterioak, landareak edo animaliak izan daitezkeenak. Medikuntzan eta elikagaien industrian aplikatzen dira, batez ere, ingeniaritza genetikoaren aurrerapenak. Ikerkuntzan ere erabiltzen dira GEOak: geneen funtzioa eta adierazpena aztertzeko balio dute funtzio-galeraren eta -irabaztearen miaketaren eta adierazpenaren ikerketaren bitartez. Zenbait generi knock out teknika aplikatuz, giza gaixotasunen animalia ereduak sor daitezke.
Ingeniaritza genetikoaren funtsa zelula hartzaile batean aukeratutako DNAren zati bat txertatzean datza, eta horretarako, bektore edo bitarteko moduan plasmidoak erabiltzen dira. Aukeratutako DNA zati horrek klonatu nahi diren geneak izaten ditu, eta zelula hartzailea prokariotoa zein eukariotoa izan daiteke. Ingeniaritza genetikoaren bitartez posible da espezie desberdinetako DNAk klonatzea. Ohikoa da, esaterako, intsulinaren sintesia eragiten duen DNA bakterio edo legamia batean sartzea, intsulina ekoitz dezan. Prozesu horretan plasmido batek egiten du bitartekari lana.[1] Ingeniaritza genetikoa geneak txertatzeko erabiltzeaz gain, geneak ezabatzeko, edo geneen knock outa eragiteko ere erabil daiteke. Sorturiko molekula berria ausaz edo leku jakin batean txerta daiteke genoman.
Material genetikoaren manipulazioaren bidez, hainbat produktu baliagarriren ekoizpena errazten da. Izan ere, gaur egun botika eta antibiotiko asko lortzen dira ingeniaritza genetikoa aplikatuz, bai eta giza intsulina, hazkundearen hormona, interferona eta txertoak ere. Ingeniaritza genetikoak potentzial handia izan dezake gaixotasun genetikoak sendatzeko farmakoak sortzeari begira. Gainera, aplikazio industrialak dituzten zenbait produktu sor daitezke, esate baterako, detergenteak, gazta edo beste produktu batzuk.
Ildo beretik, genetikoki eraldatutako uztaren komertzializazioaren igoerak irabazi ekonomikoak ekarri dizkie zenbait herrialdetako nekazariei. Hala ere, eztabaida handia piztu du teknologiaren munduan. Eztabaida hasi zen produktuak merkaturatu ziren momentuan. Izan ere, zientzia-adostasun bat badago aldarrikatzen duena genetikoki eraldaturiko elikagaiek elikagai konbentzionalen arrisku berdina dutela. Aipaturiko kezka horien guztien ondorioz, Nazioarteko hitzarmen bat sinatu zen 2000. urtean: Biosegurtasunaren inguruko Cartagenako Protokoloa. Geroztik, herrialdeek beren legedia garatu dute genetikoki eraldaturiko organismoen erabilera erregulatzeko.
Ingeniaritza genetikoa prozesu bat da non organismo baten material genetikoa eraldatzen den DNA txertatuz edo kenduz. Animalia eta landareen ugalketa tradizionalean, zenbait gurutzaketa egin ondoren intereseko fenotipoa hautatzen da. Ingeniaritza genetikoak, ordea, zuzenean hartzen du intereseko genea organismo batetik eta beste batean txertatzen du. Prozesu hori askoz azkarragoa da tradizionala baino, eta edozein gene edozein organismotan txertatzea ahalbidetzen du.
Sorturiko DNA molekula zuzenean txerta daiteke organismo ostalarian edo, bestela, lehenengoz zelula batean txerta daiteke, ondoren ostalariarekin elkartu edo hibridatzeko.[2] Material genetiko heredagarriaren konbinazio berriaren sorkuntza eta ondorengo material genetikoaren txertaketa bektore baten bidez edo zuzenean mikroinjekzio edo makroinjekzio bidez egiten da.[3]
Ingeniaritza genetikoaren bidez eraldatutako landare, animalia edo mikroorganismoei genetikoki eraldaturiko organismo edo GEO deritze.[4] Beste espezie baten material genetikoa txertatu zaien organismoei, berriz, transgeniko deritze. Ingeniaritza genetikoa intereseko organismotik material genetikoa ezabatzeko erabiltzen bada, organismoari knock out deritzo.[5]
Aplikazioei dagokienez, ingeniaritza genetikoak gaixotasun genetikoak senda ditzake; izan ere, gaixotasuna eragiten duen genearen lekuan gene funtzional bat jar dezake.[6] Gainera, ikerkuntzan oso tresna garrantzitsua da, gene espezifikoen funtzioak aztertzea ahalbidetzen duelako.[7] Aurretik aipatu bezala, farmako, txerto eta beste zenbait produktu lortu dira genetikoki eraldaturiko organismoen bidez.
Ingeniaritza genetikoaren aurrerapausoek eragin handia izan dute zientzian eta ekonomian, batik bat, medikuntza eta nekazaritza alorretan. Gizakiak aspalditik eraldatu ditu espezieen genomakugalketa selektiboaren eta hautespen artifizialaren bidez.[8][9] Berrikiago, ugalketa selektiboa helburu hartuta, mutazio bidezko ugalketak substantzia kimikoekiko edo erradiazioarekiko esposizioa erabili du ausazko mutazioen maiztasun handia eragiteko. Ingeniaritza genetikoa, DNAren ugalketatik eta mutazioetatik kanpoko manipulazio zuzen gisa, 1970eko hamarkadatik aurrera hasi zen erabiltzen.
1974an Rudolf Jaenischek genetikoki eraldatutako lehen animalia sortu zuen.
1983an, Advanced Genetic Sciences (AGS) enpresak AEBetako gobernuari baimena eskatu zion Pseudomonas syringaebakterio eraldatuak erabiltzeko uztak izozteetatik babesteko asmoz. P.syringaek ina proteinak adierazten dituzte, eta horiek izotza sortarazten dute. Beraz, ingeniaritza genetiko bidez eraldatu dira, eta ice-minus motako bakterioak lortu dira. Ingurumenaren aldeko taldeen eta ekintzaileen protestak gorabehera, [19]1987anP. Syringae eraldatua Kaliforniako marrubi- eta patata-zoro batean zabaldu zuten. Hori izan zen GEO bat askatu zen lehen aldia. [20][21]
Genetikoki eraldatutako landareen lehen landa-probak Frantzian eta Estatu Batuetan egin ziren 1986an, eta tabako-landareekherbizidei aurre egitea zuten helburu.[22]Txinako Herri Errepublika izan zen landare transgenikoak merkaturatu zituen lehen herrialdea; izan ere, 1992an sortu zuen birusekiko erresistentea zen tabakoa.[23]1994an, Calgen-ek genetikoki eraldatutako lehen elikagaia merkaturatzeko onespena lortu zuen. Zehazki usteltzea beranduago gertatzeko diseinatutako tomatea izan zen, Flavr Savr izenekoa [24] 1994an, Europar Batasunak bromoxilino herbizidarekiko erresistentea zen tabako eraldatua onartu zuen, eta horixe izan zen, hain zuzen ere, Europan merkaturatu zen genetikoki eraldatutako lehen laborea.[25]1995ean, eraldatutako tomatea segurua zela ebatzi zuen Ingurumena Babesteko Agentziak, FDAk onartu ondoren, eta horrela, Estatu Batuetanpestizidak ekoizten zituen lehen laborea bihurtu zen.[26]2009an, 11 labore transgeniko merkaturatu ziren 25 herrialdetan, hala nola Estatu Batuetan, Brasilen, Argentinan, Indian, Kanadan, Txinan, Paraguain eta Hegoafrikan.[27]
1990eko hamarkadaren hasieran egin zen gizakiaren bilakaera argitzeko eta pairatzen dituen eritasunak kontrolatzeko edo erabat desagerrarazteko lehen urratsetako bat, zientzialariek gizakiaren kromosoma txikienen (Y kromosoma eta 21. kromosoma) barne-egitura deskribatu eta marraztu ahal izan zutenean. Hasieran askoz luzeago joko zuela uste bazen ere, 2001. urte hasierarako gizakiaren mapa genetiko osoa deskribatzea lortu zen.
2010ean, J. Craig Venter Institutuko zientzialariek lehen genoma sintetikoa sortu eta bakterio-zelula huts batean txertatu zuten. Lortu zuten bakterioak, Mycoplasma laboratorium izenekoak, erreplikatu eta proteinak ekoizten zituen. [28][29] Handik lau urtera, pauso bat aurrera egin zen: base bakarreko pare bat zuen plasmido bat erreplikatzen zuen bakterio bat garatu, eta hedatutako alfabeto genetiko bat erabiltzeko diseinatutako lehen organismoa sortu zen.[30][31]2012anJennifer Doudnak eta Emmanuelle CharpentierrekCRISPR/Cas9 sistema garatu zuten, [32][33] ia edozein organismoren genoma erraz eta espezifikoki eraldatzeko erabil daitekeen teknika.[34]
DNAren pusketa bat zelula hartzaile batean txertatzeko prozesuak 5 etapa ditu:
Txertatu nahi den DNA puska isolatu behar da; izan ere, DNA horrek zelula hartzailean sartu nahi diren geneak ditu.
DNA puska hori bektore batean, hala nola plasmido batean, txertatu behar da.
Bektorea zelula hartzailean sartu behar da, genetikoki aldatu nahi den organismoaren zelulan, alegia.
Zelula ostalarian sartutako DNA erreplikatu eta adierazi egin behar da.
Klonatutako DNA duten zelulen aukeraketa, hots, GEOaren hautaketa egin behar da.
Labur azalduta, lehenengo etapan DNA toki jakin batetik apurtuko da, klonatu nahi diren geneak eta ez beste sekuentzia bat aukeratzeko. Murrizte-endonukleasak izeneko entzimei esker posible da hori egitea. Izan ere, entzima horiek gai dira DNAren sekuentzia bat ezagutu eta puntu jakin batetik mozteko. Manipulatu nahi den DNA zatia lortuta, beste entzima batzuek, ligasa izenekoek, zati hori itsatsiko dute garraiatzaile moduan jardungo duen plasmido batean. Bektore moduan, plasmidoek ez ezik, zenbait fago ere erabiltzen dira.
Zelula ostalariaren barnean klonatutako DNA (plasmidoan dagoena) erreplikatu egingo da plasmidoa erreplikatzen denean, eta zelula ostalaria (bakterioa edo legamia) klonaturiko geneek kodetutako produktua ekoizten hasiko da, adibidez, intsulina, interferona edo antibiotikoak.
Plasmido-bektoreek klonatu nahi diren geneez gain, erresistentzia ematen duen beste gene bat ere izan behar dute, esaterako, penizilinarekiko erresistentzia-genea. Horrela, klonatutako zelula gainontzeko guztietatik banandu eta isolatuko da penizilina duen hazkuntza-ingurune batean.
Polimerasaren kate-erreakzioa klonazio molekularrean erabiltzen den tresna indartsua da.
GEO bat eratzeko lehen urratsa da txertatu nahi den genea aukeratzea. Hautapen hori helburuaren arabera egiten da, eta aurretik egindako ikerketetan oinarritzen da. Behin gene aproposa aukeratu dela, isolatu egin behar da.[35] Horretarako, lehenik eta behin gene hori daraman zelula emailea apurtu eta DNA isolatzen da. Jarraian, DNA-harizpitik intereseko genea lortzeko, DNA hori zenbait pusketatan apurtzen da murrizte-entzimen bidez [36] edo genea anplifikatu egiten da polimerasaren kate-erreakzioaren (PCR) bidez.[37] Ondoren, zatiki horiek gel-elektroforesi bidez eskuratzen dira. Gainera, aukeratutako geneak edota organismo emailearen genoma askotan aurrez ikertu izan badira, liburutegi genetiko batetik eskura daitezke. Horrez gain, DNA-sekuentzia ezaguna bada, baina ez badago genearen kopiarik eskuragarri, modu artifizialean sintetiza daiteke.[38] Behin genea isolatuta, plasmido bati lotu eta bakterio batean txertatzen da; horrela, bakterioa zatitzen denean, plasmidoa erreplikatu egiten denez, intereseko genearen nahi beste kopia lor daitezke.[39]
Genea organismo ituan txertatu aurretik, beste elementu genetiko batzuekin konbinatu behar da, hala nola, sekuentzia sustatzaile eta amaitzaileekin; horiexek izango dira, hain zuzen ere, transkripzioaren hasiera eta bukaera mugatuko dutenak. Gainera, hautespen-markatzailea gehitzen da, gehienetan antibiotikoekiko erresistentzia eskaintzen duena. Horrela, ikertzaileek zein zelula eraldatu den egoki zehatz dezakete. Horrez gain, posible da genea adierazpena edota eraginkortasuna hobetzeko eraldatzea. Eraldatze horiek egiteko, DNA birkonbinatuaren teknikak erabiltzen dira, esaterako, murrizte-digestioak, ligazioak eta molekula-klonazioak.[40]
Hainbat teknika erabil daitezke material genetikoa genoma ostalarian txertatzeko. Bakterio batzuk gai dira berez kanpoko DNA barneratzeko. DNA hori genoman txertatu edo kromosomaz kanpoko material genetiko bezala manten daiteke. Animalia-zeluletan mikroinjekzioa erabili ohi da material genetikoa txertatzeko. Teknika horren bidez, DNA zuzenean sar daiteke nukleoan edo birus-bektoreen bidez barnera daiteke.[41]
Gene pistola batek biolistika erabiltzen du DNA landare ehunetan sartzeko.
Landareen kasuan, Agrobacterium bakterioa erabiltzen da maiz DNAren txertaketarako.[42] Izan ere, Agrobacteriumaren T-DNA sekuentziak ahalbidetzen du landareetara material genetikoa modu naturalean barneratzea.[43] Beste metodo batzuk ere erabil daitezke, hala nola, biolistika, non tungstenozko edo urrezko partikulak DNAz estali eta landare-zelulen kontra jaurtitzen diren[44] edo elektroporazioa, non zelulen mintza permeabilizatzen den shock elektriko baten bidez.
Zelula bakarra transformatzen da material genetikoarekin eta, beraz, organismoa zelula horretatik birsortu behar da. Horretarako, landareen kasuan, ehunen kultiboak erabiltzen dira.[45][46] Animalien kasuan, ordea, ziurtatu behar da material genetikoa enbrioiaren zelula ametan txertatu dela.[42] Nolanahi ere, bakterioak zelulabakarrak direnez eta klonazio bidez ugaltzen direnez, ez da beharrezkoa birsorkuntzarako urratsik jarraitzea. Horrez gain, transformatutako eta transformatu gabeko zelulak bereizteko, hautespen-markatzaileak erabiltzen dira. Horregatik, hautespen-markatzaileak maiz agertzen dira organismo transgenikoetan. Dena den, zenbait estrategia garatu dira markatzaile horiek landare transgeniko helduetatik kentzeko.[47]
Ondoren, organismo ostalariak genea barneratu duela egiaztatzeko, PCRa, Southern hibridazioa edota DNAren sekuentziazioa erabiltzen dira.[48] Gainera, azterketa horiei esker, genearen kopia kopurua eta kromosoma barruko kokapena jakin daiteke. Hala eta guztiz ere, genea egoteak ez du bermatzen haren adierazpen-maila egokia izango denik. Hori dela eta, geneen produktuak (RNA eta proteinak) detektatzeko teknikak ere erabiltzen dira, esaterako, Northern hibridazioa, RT-PCR kuantitatiboa, Western plapaketa, Immunofluoreszentzia, ELISA eta analisi fenotipikoak.[49]
Material genetikoa ausaz txerta badaiteke ere, kokapen jakin batera ere zuzen daiteke. Horretarako, birkonbinazio homologoa erabiltzen da, gene endogeno batean nahi diren aldaketak egiteko. Birkonbinazio homologoa, ordea, ez da oso maiz gertatzen landare eta animalietan espontaneoki, eta beraz, hautespen-markatzaileen erabilera eskatzen du askotan. Dena dela, maiztasun hori handitu daiteke genomaren edizioaren bitartez. Ediziorako, modu artifizialean lortutako nukleasak erabiltzen dira DNA-harizpi bikoitza genomaren gune jakin batzuetan apurtzeko. Ondoren, zelulen mekanismo endogenoak erabiltzen dira apurketa horiek konpontzeko, birkonbinazio homologo edo ez-homologo bidez.
Ingeniaritza genetikoak aplikazio ugari ditu medikuntzan, besteak beste, drogen fabrikazioa, gizakien ezaugarriak imitatzen dituzten animalia ereduen sorrera eta gene-terapia. Ingeniaritza genetikoa bakterioetan giza intsulina ekoizteko erabili zen lehenengoz.[50]Hormona horrek garrantzi handia du industria farmazeutikoan, mundu osoan milioika gaixo diabetikoek hartu behar dutelako. Garai batean intsulina behi edo txerriaren pankreatik lortzen zen. Gaur egun, aldiz, ingeniaritza genetikoaren bidez lortzen da, intsulinaren sintesia ekoizten duten geneak bakterio edo legamia batean klonatuz, plasmido bat bektore gisa erabilita.
Ingeniaritza genetikoa giza gaixotasunen animalia ereduak sortzeko ere erabiltzen da. Esaterako, genetikoki eraldatutako saguak dira genetikoki manipulatutako animalia eredu ohikoena.[55] Minbizia (oncomouse), gizentasuna, bihotzeko gaixotasunak, diabetesa, artritisa, substantzien gehiegikeria, antsietatea, zahartzea eta Parkinson gaixotasuna aztertzeko eta modelatzeko erabiltzen dira.[56] Ildo beretik, genetikoki eraldatutako txerriak ere hazi izan dira giza organoen transplanterako.[57]
Gene-terapia gizakien ingeniaritza genetikoa da, oro har, gene akastunak gene eraginkorrekin trukatzean datzana. Hau da, ingeniaritza genetikoak gaixotasun bat sortzen duten geneak aldatzea ahalbidetzen du, kromosometatik gene okerrak kenduz eta gene zuzenak ipiniz. Gene-terapia somatikoa erabiliz, zenbait gaixotasunen ikerketa klinikoa egin da, besteak beste, X kromosomari lotutako SCID-aren, [58]leuzemia linfozitiko kronikoaren (CLL),[59][60] eta Parkinson gaixotasunaren inguruan.[61] 2012an, Alipogene tiparvovec bihurtu zen erabilera klinikorako onarturiko lehen gene-terapia.[62][63]2015ean birus bat erabili zen gene osasuntsu bat sartzeko larruazaleko gaixotasun arraroa (epidermolisis bullosa) zuen mutil baten larruazaleko zeluletan.[64]
Lerro germinaleko terapiak edozein aldaketa heredagarria izatea eragingo luke, eta horrek ezinegona sortu du komunitate zientifikoan.[65][66] Izan ere, kezka dago ea teknologia-tratamenduetarako erabili beharrean ez ote den erabiliko gizakien itxura, moldagarritasuna, adimena, izaera edo portaera hobetzeko, bai eta aldatzeko ere. Sendatzearen eta hobetzearen arteko muga zedarritzea zaila izan daiteke.[67]2018ko azaroan, He Jiankui-k iragarri zuen bi giza enbrioren genomak editatu zituela CRISPR sistemaren bidez: GIB birusak zeluletan sartzeko erabiltzen duen hartzailea kodetzen duen CCR5 genea desgaitu zuen. He-k esan zuen bi neska bikik, Luluk eta Nanak, CCR5aren kopia funtzionalak zeramatzatela CCR5 ezinduekin batera (mosaizismoa) eta oraindik GIBaren aurrean zaurgarriak zirela. Lana arriskutsua, ez-etikoa eta goiztiarra zela salatu zen.[68] Beraz, geroztik legeak zehaztu egin dira, eta, egun, lerro germinaletan aldaketak egitea debekatuta dago 40 herrialdetan.
Bestalde, zientzialariek “gene-bultzadak” (ingelesez gene drives) sortzen dituzte eltxoen genomak aldatu eta malariaren aurrean immune bihurtzeko. Horrek guztiak genetikoki eraldatatutako eltxoak eltxo-populazio osora zabaldu eta gaixotasuna desagerraraztea du helburu.[69]
Knock out saguakGiza zeluletako zenbait proteina fluoreszentzia berdez markatuta ikusgarriak izan daitezen.
Ingeniaritza genetikoa oso tresna garrantzitsua da natura-zientzialarientzat, GEOen sorrera barne, esaterako, geneen analisia egiteko tresnarik baliagarriena bihurtu baita.[70] Hainbat organismoren geneak eta informazio genetikoa bakterio batean sar daiteke eta bertan gorde eta eraldatu, genetikoki eraldatutako bakterioak lortzeko prozesu baten ondoren. Bakterioak merkeak dira, hazteko errazak, klonagarriak, azkar ugaltzen eta erraz transformatzen direnak eta, gainera, ia -80ºC-an gorde daitezke. Gene bat isolatu eta gero, bakterio baten barruan gorde daiteke ikerkuntzarako hornikuntza gisa.[71] Organismoak genetikoki eraldatzen dira gene jakin batzuen funtzioak aztertu ahal izateko. Horien artean aurki dezakegu organismoaren fenotipoan geneak eduki dezakeen funtzioa, non adierazten den genea edota zein beste generekin elkarrekiten duen. Horrela, ikerketa mota horietan funtzioaren galera edota irabazia, eta adierazpen-aldaketa aztertzen dira.
Funtzioaren galeraren ikerketetan (gene baten knock out motako ikerketetan adibidez), organismoa gene jakin baten edo batzuen aktibitatea galtzeko eraldatzen dira organismoak. Knock out ikerketa sinple batean, intereseko genearen kopia bat aldatu egiten da ez-funtzional bihurtzeko. Zehazki, enbrioiaren zelula ametan txertatzen da gene eraldatua eta, horrela, berezko gene funtzionala ordezkatzen du. Zelula ama horiek blastozistoan aurki daitezke eta horiek ordezko ametan txertatzen dituzte. Prozesu horrek ikerlariari ahalbidetzen dio mutazioak sortutako akatsen azterketa egitea eta, hortaz, bai gene jakinen funtzioa zehazteko ere. Garapenaren Biologiako arloan oso ohikoa da ikerketa mota hau egitea.[72]
Funtzio-irabaziaren ikerketetan (knock out ikerketen aurkakoa). Batzuetan, knock out ikerketekin batera egiten dira, intereseko genearen funtzioa modu zehatzagoan definitu ahal izateko. Prozesua knock out ingeniaritzako prozesuaren oso antzekoa da, baina kasu honetan helburua genearen funtzioaren irabazia egitea da eta, horretarako, genearen kopia gehiago sartu ohi dira edota genearen adierazpena eragiten da. Mota honetako ikerketak funtzio jakin bat egiteko proteina bakar bat nahikoa den ala ez jakiteko egiten dira, baina beti ez da beharrezkoa izaten proteina, batez ere, erredundantzia genetiko edota funtzionala gertatzen denean.[72]
Miaketa-azterketek intereseko proteinaren kokapenaren eta haren elkarrekintzen inguruko informazioa ahalbidetzen dute. Analisia aurrera eramateko modu bat gene basatia fusio-gene batekin ordezkatzea da, gene basatiaren alborakuntza dena. Zehazki, fluoreszentzia berdeko proteina (ingelesez GFP) bezalako elementu bat eraman ohi du gene berriak eta horrek eraldaketa genetikoaren ondorioz sortutako produktuak erraz identifikatzea ahalbidetzen du. Hala ere, aipatutako teknika erabilgarria den arren, manipulazioaren ondorioz, genearen funtzioa desegin daiteke eta, orduan, efektu ez-desiragarriak sor daitezke, baita ikerketako emaitza zalantzagarriak ere. Horregatik, teknika berriak garatzen ari dira proteinaren azterketa egin ahal izateko, baina haren berezko funtzioa arindu gabe; horren adibide da, esaterako, antigorputz monoklonaletan lotze-motibo bezala balioko duten sekuentzia txikien gehikuntza.[72]
Adierazpenaren azterketen helburua da proteina jakinak non eta noiz sortzen diren aztertzea. Proteina kodetzen duen DNAren aurreko DNA sekuentzia, sustatzailearen sekuentzia alegia, berriro txertatuko da organismo batean; dena den, kasu honetan GFP edo tindagai baten genea ere txertatuko da proteina kodetzeko gunearen ondoren. Horrela, proteina sortzen den lekua eta denbora azter daitezke. Gainera, sustatzailea ere eralda daiteke adierazpen egokian beharrezkoak diren eta transkripzio-faktore diren proteinak batzen diren geneak identifikatzeko; azken prozesu horri sustatzaileen saialdi deritzo.[73]
Organismo bateko zelulak eralda daitezke proteina jakin bat adierazteko, esate baterako, entzima bat adierazteko eta, horrela, intereseko proteina gainadierazi egingo da. Ondoren, eraldaturiko organismoa biorreaktore batean haziz, proteinaren kantitate handiak ekoitz daitezke. Biorreaktorean hartzidura industrial deritzon prozesua gertatuko da, eta, ondoren, proteinaren purifikazioa egingo da.[74] Zenbait genek ez dute ondo lan egiten bakterioen barnean; beraz, legamia-, intsektu- edo ugaztun-zelulak erabil daitezke.[75] Aipaturiko teknikaren bidez, zenbait gauza egin daitezke. Hasteko, farmakoak ekoizteko balio du, hala nola intsulina, giza hazkunde-hormona eta txertoak ekoizteko. Txertoei dagokienez, mikrobio osoak (birusak, bakterioak) erabili ahal dira (hilda edo motelduta), edo soilik mikrobioaren antigenoak, erantzun immunea eragiten dutenak. B hepatitis birusaren txertoak, adibidez, birus horren estalkiaren antigenoak besterik ez ditu. Ingeniaritza genetikoaren bidez birusaren estalki-antigenoen geneak klonatu eta adierazi egin daitezke bakterioetan. Hala, antigeno horiek kopuru handietan ekoizten dira biorreaktoreetan. Bestalde, janaria, erregaiak edo elikadura-osagarriak ekoizteko ere, esaterako, triptofanoa, erabiltzen da aipaturiko teknika.[76] Beste aplikazio bat da genetikoki eraldaturiko bakterioek beren ziklo naturaletik kanpo dauden prozesuetan parte har dezaten eragitea, esate baterako, biorregaien sorkuntzan,[77] olio-orbainen, karbonoaren eta beste batzuen hondakinen garbiketan [78], edo ur edangarriko artsenikoaren detekzioan.[79] Genetikoki eraldaturiko zenbait mikroorganismo biorremediatzean eta biominingen erabil daitezke. Mikroorganismo horiek aproposak dira metal astunak ingurunetik hartu eta beste konposatu batzuetan txertatzeko gaitasuna dutelako. Horrek badu, nolabait, abantaila bat: azken konposatuak askoz errazago berreskuratzen dira.[80]
Materialen zientzian, genetikoki eraldatutako birusaikerketa-laborategi batean erabili da litio-ioizko bateria ekologiko bat muntatzeko aldamio gisa [81][82] Azkenik, bakterioak ingurumen-baldintza jakin batzuen pean adierazten den proteina baten detektore gisa ere erabili dira.[83]
Ingeniaritza genetikoaren aplikazio ezagunetarikoa eta eztabadaigarrienetarikoa da genetikoki eraldatutako laboreak edo animaliak sortu, eta janari transgenikoak sortzeko erabiltzea. Izan ere, laboreak garatu dira, besteak beste, ekoizpena handitzeko, tentsio abiotikoekiko tolerantzia handitzeko, elikagaien konposizioa aldatzeko eta produktu berriak ekoizteko.[84]
Eskala handian merkaturatutako lehen laboreek intsektu-izurrien kontrako babesa eta herbizidekiko tolerantzia eman zuten. Onddo eta birusekiko erresistenteak diren laboreak ere garatu dira, edo garapen bidean daude.[85][86] Ingeniaritza genetikoaren bitartez landareek herbizidekiko edo intsektuekiko duten erresistentzia apurra nabarmen areagotu daiteke. Herbiziden kasuan, adibidez, bakterio batzuek berezko erresistentzia garatu dute molekula horiekiko. Erresistentzia kodetzen duten geneak Agrobacterium generoko bakterioetara pasatzen dira (Agrobacterium landareen parasitoa da). Agrobacteriumek landarea infektatzen duenean, herbizidekiko erresistentzia transferitzen dio landareari. Halaber, intsektuekiko erresistentziari dagokionez, intsektuak hiltzen dituen bakterio baten toxinaren geneak (Bacillus thuringiensisarenak) klonatu egiten dira landareetan plasmido bat bektore moduan erabiliz. Modu horretan, intsektuen aurreko erresistentzia lortu duten kotoi- eta patata-landare ugari hazi dituzte AEBen. Horrek guztiak laboreetako intsektu eta belar gaiztoen kudeaketa errazten du eta, zeharkako bide batez, laboreen ekoizpena handitzen laguntzen du.[87][88] Gainera, garapen bidean daude modu zuzenean ekoizpena handitzen duten labore transgenikoak ere. Horretarako, laborategiek labore horien hazkundea azkartzen dute edo landarea erresistenteago egiten dute, hau da, gatzekiko, hotzarekiko edo lehorteekiko tolerantzia hobetzen dute.[89] Bestalde, 2016. urtean izokinak eraldatu ziren genetikoki hazkunde-hormona gehiago izateko eta, horrela, helduen tamaina azkarrago lortzeko.[90]
Horrez gain, nekazaritza-produktuen kalitatea aldatzen duten GEOak garatu dira; horrela, produktu horien nutrizio-balioa igotzea eta industriarako erabilgarriagoak izan daitezkeen ezaugarriak eta kantitateak eskuratzea lortu da.[89] Esaterako, Amflora izeneko patatak industriarako erabilgarriagoa den almidoien nahasketa ekoizten du. Ildo beretik, soja eta koltza genetikoki eraldatu dira olio osasuntsuagoak ekoitz ditzaten.[91][92] Merkaturatutako lehen elikagai transgenikoa tomate-barietate bat izan zen, heltze-prozesua atzeratuta zeukana. Ondorioz, tomate horren bizitza luzeagoa zen.[93]
Hainbat animalia eta landare transgeniko diseinatu dira normalean ekoizten ez dituzten produktuak lortzeko. Adibidez, nekazaritza molekularrean animaliak eta laboreak erabiltzen dira biorreaktore gisa, txertoak, medikamentuen bitartekariak edota medikamentuak lortzeko.[94] Esate baterako, behiak eta ahuntzak diseinatu dira esnean medikamentuak eta beste proteina batzuk adierazteko. Ez hori bakarrik, 2009. urtean FDAk ahuntzen esnean ekoitzitako medikamentu bat onetsi zuen.[95][96]
Ingeniaritza genetikoak ingurune naturalen kontzerbaziorako aplikazioak izan ditzake. Esaterako, geneen birus bektoreen bidezko transferentzia proposatu da espezie inbaditzaileen kontrol gisa, bai eta gaixotasunak pairatzeko arriskuan dauden espezieak babesteko txertoak egiteko ere. [97] Zuhaitz transgenikoak landatu dira naturan dauden zenbait patogenoren aurkako erresistentzia eskuratzeko. [98] Organismoak gero eta arazo gehiago dituzte ingurunera moldatzeko, klima-aldaketaren eta beste zenbait asalduraren ondorioz. Geneen eraldaketa irtenbide bat izan daiteke adaptazioa errazteko, eta horrela, espezieen suntsipena gertatzeko aukerak murrizteko. [99] Kontsenbazioarekin lotuta dauden ingeniaritza genetikoaren aplikazioak teorikoak dira eta oraindik ez dira martxan jarri.
Ildo beretik, ingeniaritza genetikoa arte mikrobianoa eratzeko ere erabiltzen da. [100] Zenbait bakterio genetikoki eraldatzen dira argazki zuri-beltzak eratzeko.[101]
Genetikoki eraldatutako elikagaien lege-erregulazioa ezberdina da herrialdearen arabera, eta batzuetan debekatuta dauden arren, beste batzuetan haien erabilera baimenduta dago, maila ezberdinetan bada ere.[109][110][111][112] Herrialde batzuek genetikoki eraldatutako elikagaien inportazioa onartzen dute, baina ez, ordea, haien laborantza (Errusia, Norbegia edota Israel). Beste herrialde batzuetan, Japonian edota Hego Korean esaterako, genetikoki eraldatutako elikagaien ereinketa aurreikusten dute, baina oraindik ez da ekoitzi genetikoki eraldatutako produkturik. Beste herrialde batzuetan, berriz, nahiz eta GEOen ereinketa ez onartu, haien inguruko ikerketa onartzen da.[113] Erregulazio horren inguruko desadostasunik nabarienak AEBen eta Europaren artekoak dira, AEBko politikak produktua du ardatz prozesua gabe, eta egiaztagarriak diren arrisku zientifikoak bakarrik hartzen ditu kontuan; hortaz, funtsezko baliokidetasun kontzeptua erabiltzen du.[114]Europar Batasunean, ordea, munduko erregulaziorik zorrotzena dago indarrean GEOen inguruan.[115] Hala sortutako produktu guztiak “elikagai berritzat” hartzen dira eta, hortaz, azterketa sakon bat egiten zaie, kasuz kasu, Elikagaien Segurtasun Agintaritza Europarraren eskutik. Baimena emateko irizpideak lau taldetan banatzen dira: segurtasuna, aukeratze-askatasuna, etiketatzea eta trazabilitatea.[116] Gainontzeko herrialdeen GEOen gaineko erregulazioa Europarenaren eta AEBenaren artean kokatzen da.
Erregulatzaileak arduratzen dituen gakoa da, esaterako, genetikoki eraldatutako produktuen etiketatzea. Europar Batasunaren arabera, beharrezkoak dira bai etiketa eta bai trazabilitatea ere, aukeraketa egiteko unean beharrezkoa den informazio guztia edukitzeko, datu faltsuak [117] ekiditeko eta merkatutik produktuen kanporaketa errazteko, erosleen osasunean edota ingurumenean kalterik eraginez gero.[118]Ameriketako Medikuen Elkartearen[119] eta Zientziaren Garapenerako Ameriketako Elkartearen [120] ustetan, produktuak kaltegarriak direla erakusten duten datu zientifikorik egon ezean, borondatezko etiketatzeak ere erosleak faltsuki arduratuko ditu. GEO produktuak etiketatzea beharrezkoa da 64 herrialdetan.[121] Etiketatze hori nahitaezkoa izan daiteke genetikoki eraldatutako eduki mailaren atalase bateraino edota borondatezkoa. Kanada eta AEBn, esaterako, guztiz borondatezkoa da genetiko eraldatutako janariaren etiketatzea,[122] baina Europan nahitaezkoa da janari orok, baita GEOren kantitatea % 0,9koa baino handiagoa duen pentsu orok ere, etiketa eramatea.[123]
Kritikoek hainbat arrazoirengatik egin dute ingeniaritza genetikoaren erabileraren aurka, kezka etikoak, ekologikoak eta ekonomikoak barne. Kezka horietako asko laborantza transgenikoekin eta horren bidez ekoitzitako elikagaiak seguruak izatearekin lotuta daude, baita laborantzak ingurugiroan duen inpaktuarekin ere. Eztabaida horiek liskarrak, nazioarteko tirabira ekonomikoak eta protestak eragin dituzte, eta herrialde batzuetan merkataritza-produktuen erregulazio murriztaileak ere bai.[124]
Zientzialariak “jainko izatera jolasten ari direla” dioten akusazioak eta beste auzi erlijioso batzuk hasieratik leporatu izan zaizkio teknologiari. [125]Planteatutako bestelako auzi etikoek biziaren patentazioa[126], jabetza intelektualeko eskubideen erabilera[127], produktuen etiketa maila,[128][129]elikagaien horniketaren kontrola [130] eta prozesu erregulatzailearen objektibotasuna biltzen dituzte.[131] Zalantzak sortu badira ere, ikerketa gehienek ondorioztatu dute landare transgenikoen laborantzak nekazarientzako ekonomikoki onuragarriak direla.[132][133][134][135]
Labore transgenikoen eta landare bateragarrien arteko gene-fluxuak, herbizida selektiboen erabilera handiagoarekin batera, gehiegizko sasitzaren garapenaren arriskua areagotu dezake.[136] Beste ingurumen-kezka batzuek xede ez diren organismoetan ere izan dezakete eragina, lurzoru-mikroorganismoetan [137]eta bigarren mailako izurrite erresistenteen areagotzean, besteak beste.[138][139] Transgenikoen laborantzekin lotutako ingurumen-inpaktu ugari ulertzeko, urte asko pasa behar izaten dira.[137][140] Esate baterako, genetikoki eraldatutako arrainen komertzializazioarekin, ihes eginez gero etorkizunean sor ditzaketen ingurumen-ondorioen gaineko kezkak piztu dira.[141] Gaur egun, esaterako, genetikoki eraldatutako arrainen komertzializazioaren inguruko kezkak piztu dira; izan ere, ez dago argi zeintzuk izan daitezkeen ingurumenerako ondorioak, horiek ihes egiten badute.
Genetikoki eraldatutako elikagaien segurtasunaren inguruan hiru kezka nagusi daude: erreakzio alergikoren bat sor dezaketen ala ez; ea geneak elikagaietatik giza zeluletara transferi daitezkeen; eta giza kontsumorako onarturik ez dauden geneak beste laboreekin nahas daitezkeen ala ez (194). [142] Adostasun zientifikoa dago egun [143][144][145][146] kultibo transgenikoetatik datozen elikagai eskuragarriek giza osasunerako ohiko produktuek baino arrisku handiagorik ez dakartela onartzeko orduan,[147][148][149][150][151] bai eta elikagai transgeniko bakoitza merkaturatu aurretik kasuan kasu probatu behar dela onartzeko ere. [152][153][154] Hala ere, ohikoagoa da elikagai transgenikoak segurutzat hartzea zientzialarien artean biztanle arrunten artean baino.[155][156][157][158]
↑«Appendix I:»The Papers of Thomas Jefferson, Volume 41 (Princeton University Press): 733–734. 2018-06-05 ISBN978-0-691-18517-0. (Noiz kontsultatua: 2020-11-07).
↑Bratspies R (2007). "Some Thoughts on the American Approach to Regulating Genetically Modified Organisms". Kansas Journal of Law & Public Policy. 16 (3): 101–31. SSRN 1017832
↑BBC News 14 June 2002 GM crops: A bitter harvest?
↑Thomas H. Maugh II for the Los Angeles Times. 9 June 1987. Altered Bacterium Does Its Job : Frost Failed to Damage Sprayed Test Crop, Company Says
↑James C (1996). "Global Review of the Field Testing and Commercialization of Transgenic Plants: 1986 to 1995". The International Service for the Acquisition of Agri-biotech Applications. Retrieved 17 July 2010.
↑James C (1997). "Global Status of Transgenic Crops in 1997". ISAAA Briefs No. 5.: 31.
↑Malyshev DA, Dhami K, Lavergne T, Chen T, Dai N, Foster JM, Corrêa IR, Romesberg FE (May 2014). "A semi-synthetic organism with an expanded genetic alphabet". Nature. 509 (7500): 385–8. Bibcode:2014Natur.509..385M. doi:10.1038/nature13314. PMC 4058825. PMID 24805238
↑"Background: Cloned and Genetically Modified Animals". Center for Genetics and Society. 14 April 2005. Archived from the original on 23 November 2016. Retrieved 9 July 2010.
↑Knockout Mice". Nation Human Genome Research Institute. 2009.
↑GM pigs best bet for organ transplant". Medical News Today. 21 September 2003.
↑Rapeseed (canola) has been genetically engineered to modify its oil content with a gene encoding a "12:0 thioesterase" (TE) enzyme from the California bay plant (Umbellularia californica) to increase medium length fatty acids, see: Geo-pie.cornell.eduArchived 5 July 2009 at the Wayback Machine
↑"About the Protocol". The Biosafety Clearing-House (BCH). 29 May 2012.
↑Redick, T.P. (2007). "The Cartagena Protocol on biosafety: Precautionary priority in biotech crop approvals and containment of commodities shipments, 2007". Colorado Journal of International Environmental Law and Policy. 18: 51–116.
↑"AgBioForum 13(3): Implications of Import Regulations and Information Requirements under the Cartagena Protocol on Biosafety for GM Commodities in Kenya". 28 October 2010.
↑"Restrictions on Genetically Modified Organisms". Library of Congress. 9 June 2015.
↑Bashshur R (February 2013). "FDA and Regulation of GMOs". American Bar Association.
↑Sifferlin A (3 October 2015). "Over Half of E.U. Countries Are Opting Out of GMOs". Time.
↑Lynch D, Vogel D (5 April 2001). "The Regulation of GMOs in Europe and the United States: A Case-Study of Contemporary European Regulatory Politics". Council on Foreign Relations. Archived from the original on 29 September 2016.
↑Restrictions on Genetically Modified Organisms - Law Library of Congress". 22 January 2017.
↑Emily Marden, Risk and Regulation: U.S. Regulatory Policy on Genetically Modified Food and Agriculture, 44 B.C.L. Rev. 733 (2003)[2]
↑GMO Compass: The European Regulatory System. Archived 14 August 2012 at the Wayback Machine
↑"Regulation (EC) No 1829/2003 of the European Parliament and of the Council of 22 September 2003 On Genetically Modified Food And Feed" (PDF). Official Journal of the European Union. The European Parliament and the Council of the European Union. 2003. Archived from the original (PDF) on 20 January 2014. The labeling should include objective information to the effect that a food or feed consists of, contains or is produced from GMOs. Clear labeling, irrespective of the detectability of DNA or protein resulting from the genetic modification in the final product, meets the demands expressed in numerous surveys by a large majority of consumers, facilitates informed choice and precludes potential misleading of consumers as regards methods of manufacture or production.
↑"Regulation (EC) No 1830/2003 of the European Parliament and of the Council of 22 September 2003 concerning the traceability and labeling of genetically modified organisms and the traceability of food and feed products produced from genetically modified organisms and amending Directive 2001/18/EC". Official Journal L 268. The European Parliament and the Council of the European Union. 2003. pp. 24–28. (3) Traceability requirements for GMOs should facilitate both the withdrawal of products where unforeseen adverse effects on human health, animal health or the environment, including ecosystems, are established, and the targeting of monitoring to examine potential effects on, in particular, the environment. Traceability should also facilitate the implementation of risk management measures in accordance with the precautionary principle. (4) Traceability requirements for food and feed produced from GMOs should be established to facilitate accurate labeling of such products.
↑"Report 2 of the Council on Science and Public Health: Labeling of Bioengineered Foods" (PDF). American Medical Association. 2012. Archived from the original (PDF)on 7 September 2012."
↑American Association for the Advancement of Science (AAAS), Board of Directors (2012). Statement by the AAAS Board of Directors On Labeling of Genetically Modified Foods, and associated Press release: Legally Mandating GM Food Labels Could Mislead and Falsely Alarm Consumers Archived 4 November 2013 at the Wayback Machine
↑Hallenbeck T (27 April 2014). "How GMO labeling came to pass in Vermont". Burlington Free Press. Retrieved 28 May 2014.
↑"The Regulation of Genetically Modified Foods". Archived from the original on 10 June 2017. Retrieved 5 November 2012.
↑Zhou W (10 August 2015). "The Patent Landscape of Genetically Modified Organisms". Science in the News. Retrieved 5 May 2017.
↑Puckett L (20 April 2016). "Why The New GMO Food-Labeling Law Is So Controversial". Huffington Post. Retrieved 5 May 2017.
↑Miller H (12 April 2016). "GMO food labels are meaningless". Los Angeles Times. ISSN 0458-3035. Retrieved 5 May 2017.
↑Savage S. "Who Controls The Food Supply?". Forbes. Retrieved 5 May 2017.
↑Knight AJ (14 April 2016). Science, Risk, and Policy. Routledge. p. 156. ISBN 978-1-317-28081-1.
↑Hakim D (29 October 2016). "Doubts About the Promised Bounty of Genetically Modified Crops". The New York Times. ISSN 0362-4331. Retrieved 5 May 2017.
↑Areal FJ, Riesgo L, Rodríguez-Cerezo E (1 February 2013). "Economic and agronomic impact of commercialized GM crops: a meta-analysis". The Journal of Agricultural Science. 151 (1): 7–33. doi:10.1017/S0021859612000111
↑Finger R, El Benni N, Kaphengst T, Evans C, Herbert S, Lehmann B, Morse S, Stupak N (10 May 2011). "A Meta Analysis on Farm-Level Costs and Benefits of GM Crops" (PDF). Sustainability. 3 (5): 743–62. doi:10.3390/su3050743
↑Klümper W, Qaim M (3 November 2014). "A meta-analysis of the impacts of genetically modified crops". PLOS ONE. 9 (11): e111629. Bibcode:2014PLoSO...9k1629K. doi:10.1371/journal.pone.0111629. PMC 4218791. PMID 25365303
↑Committee on Genetically Engineered Crops: Past Experience and Future Prospects; Board on Agriculture and Natural Resources; Division on Earth and Life Studies; National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine. (2016-12-28). Genetically Engineered Crops: Experiences and Prospects. National Academies Press doi:10.17226/23395. ISBN978-0-309-43738-7. (Noiz kontsultatua: 2020-11-09).
↑Some medical organizations, including the British Medical Association, advocate further caution based upon the precautionary principle: "Genetically modified foods and health: a second interim statement". British Medical Association. March 2004. Retrieved 21 March 2016.
